Génterápia a hemofília gyógyítására - egy lépéssel közelebb a valósághoz

A hemofília egy hematológiai genetikai betegség, amelyet a véralvadási folyamat rendellenességei és a hosszan tartó vérzés gyakori előfordulása jellemez.
A hiányos koagulációs faktor és az ezeket a tényezőket kódoló gének mutációi szempontjából a hemofília két típusa írható le:

hemofília A, amelyet VIII-as véralvadási faktor hiány jellemez (a leggyakoribb, 80%) és
hemofília B, amelyet IX-es koagulációs faktor hiány jellemez (ritkábban, 20%).

1994-ben az Egészségügyi Világszervezet kijelentette, hogy 2000-ig a hemofília kezelhető egy speciális kezelés felfedezésével. Jelenleg számos terápiás módszer létezik a hemofíliás betegek állapotának javítására, és néhány ígéretes innovatív technika létezik, amelyek a jövőben terápiás módszerek lehetnek ennek az állapotnak. Így azt mondhatjuk, hogy a hemofília gyógyításának kezelése ma sokkal megfizethetőbb lehet, mint az 1990-es években.

A tanulmányok a hemofília leküzdésére irányuló innovatív kezelésekre összpontosítottak

A VIII. És IX. Véralvadási faktorokat kódoló gének módosítására szolgáló, a nagy gyógyszergyárak által a hemofília gyógyítására kidolgozott innovatív terápiás módszert nemrégiben két klinikai vizsgálatba bevonták, amelynek eredményeit később a New Emgland Journal of Medicine publikálta.

Ezt a két vizsgálatot követően kiderült, hogy a génterápia beadását követően a hemofíliás betegek körében a tíz esetből kilencben a koagulációs faktorokat az alkalmazás után egy évig fiziológiai határok között lehet tartani.

Emellett a hemofíliára jellemző vérzéses epizódok évente körülbelül 16-ról egyre csökkentek, vagy teljesen eltűntek. A kezeléssel szembeni immunválasz vagy májtoxicitás sem fordult elő, és a koaguláns IX-es faktor expressziója a génterápia során folyamatosan fennmaradt.

Csak egy esetben kellett a koagulációs faktort 91% -kal alacsonyabb dózisban beadni, mint a kezdeti dózis, és a beteg kedvezően reagált.

Génterápia - a hemofília első gyógyító kezelése

Az 1960-as évek elején a hemofília fő kezelése a fagyasztott plazma volt. Később, az 1960-as évek közepén a fagyasztott plazmát krioprecipitátummal helyettesítették.

Jelenleg az A hemofília kezelése a VIII-as koagulációs faktor profilaktikus beadása. Ha a megelőző VIII-as koagulációs faktor nem áll rendelkezésre, igény szerinti terápiát alkalmaznak.

A hemofília profilaktikus kezelése magában foglalja a véralvadási faktor intravénás injekció formájában történő beadását az élet során, hetente háromszor, a VIII-as faktor exogén és profilaktikus beadása csökkenéshez vezet érintett.

A koagulációs faktorral végzett profilaktikus kezelést minden európai országban és az Egyesült Államokban elfogadták. Ennek ellenére a vérzés mértéke az 1 NE/dl alatti koagulációs faktor csökkenése miatt.

2017-től kezdődően innovatív technikákat fejlesztettek ki a hemofília génterápiájára, egyre ígéretesebb eredményekkel. A hemofília elleni génterápiával kapcsolatos klinikai vizsgálatok kielégítő eredményei miatt ennek a terápiának a széles körű bevezetése a hemofíliás betegek gyógyító kezelése lehet.

A génterápia hatásmechanizmusa

A génterápia úgy működik, hogy nukleinsav-fragmenst (DNS vagy RNS) vezet be a hemofíliás beteg sejtjeibe, és célja a hemofília gyógyító kezelése az alvadási faktorokat (VIII. Vagy IX.) Kódoló mutáns génre hatva.

A nukleinsavat vírusvektorokkal (módosított vírusok biológiai nanorészecskéi) vagy DNS-komplexekkel lehet helyettesíteni.

Az emberi test fertőzésével összefüggésben a kórokozó elérte ezt a szintet, és genetikai anyagát a gazdasejtben vezeti be. Ezt követően a gazdasejt ezen szintjén replikálódik, ezen a szinten fehérjeanyagok szekréciójával.

A molekuláris biológiában a vírus vektorok felhasználhatók a genetikai anyag intracelluláris másolásához. A véralvadási faktort kódoló gén mutációit társító hemofília összefüggésében a vírus vektorok biztosítják a módosítatlan genetikai kópiák átvitelét a beteg testén belül.

Kutatások szerint a génterápia optimális változata adeno-asszociált vírusok alkalmazását foglalja magában nukleinsav vagy DNS-komplexek helyett.

A nem vírusos módszerek formájában alkalmazott génterápiát sokkal hatékonyabbnak tekintik, és eredményei egyértelműen jobbak, mint a vírusvektorok formájában alkalmazottak. Ezenkívül a génterápia nem vírusos módszerekkel elősegíti a fehérjék termelését és a gazdaszervezet sokkal alacsonyabb immunválaszát (tekintettel arra, hogy az idegen testek bejuttatása a szervezetbe elősegíti az immunrendszer stimulálását).

Tanulmányok a génterápia hasznosságáról a hemofília elleni küzdelemben

Az irodalom adatai szerint az A hemofília a hemofília leggyakoribb formája, hatszor több esetet regisztrál, mint a B hemofília.

A víruskapszid (a DNS-t tartalmazó fehérjebevonat) és az alvadási faktort kódoló mutáns gén méretének különbségei miatt az ilyen típusú kezelés kialakításában részt vevő tudósok egyike sem tekintette génterápiát ebben a körülményben hatékony lesz.

A BioMarin biotechnológiai vállalat azonban klinikai vizsgálatot végzett a génterápiáról, amelyen kilenc felnőttnél súlyos A-hemofília diagnosztizáltak. A testben a vírusvektor koncentrációjának szintjétől függően ezt a kilenc embert három csoportra osztották (magas, közepes és alacsony dózis). A VIII-as véralvadási faktorral profilaktikus kezelés alatt álló embereknél a génterápia beadása során megszakadt a megelőzésük, de vérzéses epizód esetén a génterápia beadását követően koagulációs faktort adtak be nekik.

A klinikai vizsgálatba bevont kilenc ember közül nyolcan profilaktikus kezelésben részesültek, egyikük véralvadási faktor esetén alvadási faktort alkalmazott.

A tanulmány célja a génterápia biztonsági profiljának és hatékonyságának értékelése volt. E két cél értékeléséhez a VIII-as koagulációs faktort 5 NE/dl dózisban adtuk be a génterápia beadását követő tizenhatodikban.

Ennek a klinikai vizsgálatnak az eredményei a következők voltak:

Azoknál a betegeknél, akik nagy dózisban kaptak VIII-as véralvadási faktort, ennek az alvadási faktornak az aktivitása meghaladta az 5 NE/dl-t a génterápia beadását követő második és a kilencedik hét között.
Ezen betegek között a vérzési epizódok száma 16 epizódról egyetlen epizódra csökkent.
A génterápia káros hatásait a szervezetben az alanin-aminotranszferáz 1,5-szeresére növelte, mint a kezdeti értékek.
A génterápia beadását követően nem azonosítottak antitesteket a VIII.
Körülbelül 52 héttel a génterápia után a VIII-as koagulációs faktor körülbelül 77 NE/dl volt.

A génterápia hatékonyságát illetően a hemofília B esetében nemrégiben egy tanulmányt végeztek egy tízfős, hemofíliával B diagnosztizált férfi csoportban, amely ilyen típusú kezelésnek volt alávetve. A klinikai vizsgálat végén kiderült, hogy ebben a csoportban a tíz férfi közül kilencnél a normál határokon belül elhúzódott a IX-es koagulációs faktor fenntartása, és a vérzés az évi körülbelül 14 epizódról egyre vagy egyre sem csökkent. Ezt a klinikai vizsgálatot a Spark biotechnológiai vállalat kezdeményezte a Pfizerrel együttműködve.

E klinikai vizsgálat befejezését követően a kutatók megállapították, hogy a génterápia beadását követően az alvadási faktor szintje körülbelül nyolcszor magasabb, mint a kezdeti érték.

A hemofília B esetében a IX-es koagulációs faktort kódoló mutáns gént 2009-ben fedezték fel, és "Padua-génnek" nevezték el. A Padua gén inaktivált vírus (pontosabban egy adeno-asszociált vírusvektor) segítségével jutott el a májba (ahol koagulációs faktorok termelődnek).

A génterápia összefüggésében a májsejteket alacsony dózisú vírusvektor felhasználásával stimulálták a IX-es faktor sokkal erősebb változatának előállítására. Ily módon a test intracerularisan elhelyezett idegen ágensre adott immunválasza nagymértékben csökken.

Korábban a génterápia hatékonyságának a hemofília B elleni hatékonyságát kiértékelő klinikai vizsgálatok nem kielégítő eredményeket mutattak az elégtelen koagulációs faktor vagy az összes megváltozott sejt megsemmisítése és eliminálása miatt a gazdaszervezet fokozott immunválasza miatt.

A génterápia időtartama

A génterápiás megfigyelés időtartama egy évre korlátozódik, és a kutatók szerint ebben a rövid időszakban nem lehet felmérni ennek a kezelésnek a hatékonyságát, de a Philadelphiai Gyermekkórházban dolgozó orvos szerint dr. A hemofília B klinikai vizsgálatokban részt vevő Lindsey George azzal érvel, hogy a génterápia csak egyszer adható életben.

Más klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a génterápia hatása átlagosan nyolc évig tart.

A hemofília alvadási faktorokkal vagy inhibitorokkal történő kezelése akár 200 000 dollárba is kerül, génterápia esetén pedig körülbelül 1 millió dollár egy adag.

Egy nemrégiben készült tanulmány bemutatja a génterápia új formájának hatásainak szimulációját, amely magában foglalja a compl alkalmazását.

A hemofília súlyos krónikus hematológiai állapot, klinikailag vérzés jellemzi.

Az emberi DNS szerepe továbbra is az egyetem legfontosabb érdeklődési területe. .