Genetikai teszt, előnyei és korlátai

A genetikai tesztek egyre szélesebb körben alkalmazott orvosi vizsgálattá váltak, a legkülönfélébb indikációkkal, az egyes betegségek kialakulásának kockázatának felismerésétől a legjobb terápiás magatartás megállapításáig egyes kórképekben, például rákos megbetegedésekben. Újabban a nutrigenetika támogatja az étrend és az életmód egyéni genetikai profil szerinti megválasztását. A genetikai teszt előnyei tehát vitathatatlanok, de még mindig számos korlát és kihívás áll fenn.

Genetikai teszt: DNS-elemzés

A genetikai vizsgálat magában foglalja a DNS, a kromoszómák, de a fehérjék vagy bizonyos metabolitok elemzését is egy betegséghez kapcsolódó genotípusok, mutációk, fenotípusok vagy örökletes kariotípusok kimutatására klinikai célokra [1].

Ezt a fajta tesztelést valamilyen szinten legalább az 1900-as évek eleje óta gyakorolják - állítja A. Krause, a Johannesburg Witwatersrandi Egyetem humángenetikai szakembere. A nyolcadik évtized közepén láthatóan nőtt a genetikai vizsgálatok száma a DNS-elemzéshez, de túlsúlyban voltak az egyetlen gént vagy egyetlen génszakaszt érintő vizsgálatok [1].

Az emberi genom szekvenálása

Ugyanakkor hosszú ideig a genetikai tesztet marginális eszköznek tekintették, az utolsó diagnosztikai szándéknak, amelyet minden más eszköz kimerülése után kértek [2]. Útközben a gének által hozott információk fontosságának elmélyülése eredményeként a genetikai tesztek száma és tipológiája jelentős fejlődésen ment keresztül.

A genetikai tesztek evolúciójának egyik legfontosabb pillanata az emberi genom szekvenálása volt, amely egy 13 éven át tartó nemzetközi projekt csúcspontja volt. Ez a hatalmas tudományos eredmény szilárd technológiai platformot biztosított a bizonyos betegségekhez kapcsolódó gének tanulmányozásához. Egy másik figyelemre méltó lépés az új szekvenálási technikák (NGS) bevezetése volt, amelyek számos előnnyel jártak, például gyors költségcsökkentés, sokkal magasabb felbontási szintek, nagyobb rendelkezésre állás és a genetikai tesztek köre, különösen egygénes rendellenességek esetén. [1]. A költségek csökkentésével és új módszerek megjelenésével lehetőség nyílik a teljes exom vagy genom szekvenálására, a második helyen a gének célzott tesztelése marad, amelyet a klinikus úgy ítél meg, hogy összefüggésben áll a beteg betegségének patológiájával és fenotípusával [2].

Így a genomi tesztelés befejezte a géntesztet abban az értelemben, hogy megvizsgálják az ember összes génjét, valamint e gének kölcsönhatásait egymással és a személy környezetével. Ez az innovatív tudományág, a genomika, előkészíti az utat új terápiák számára komplex betegségek esetén, valamint új diagnosztikai módszerek előtt [3].

A genetikai tesztek hasznossága

A technika fejlődésének ezen a területen végzett elemzésében Krause megjegyzi, hogy a DNS-analízissel végzett tesztelés kiemelkedő előnyöket kínál más metabolitok teszteléséhez képest, mivel a DNS fogantatástól halálig változatlan marad, és jellemzően minden szövetek. "Egyes metabolitok csak betegség esetén mérhetők, de a DNS-elemzés elvégezhető egyszer és minden életszakaszban, ugyanazokat az eredményeket adva" - mondja Krause [1].

A genetikai teszt értéke nyilvánvalóvá válik, ha figyelembe vesszük azt a tényt, hogy több mint 10 000 betegség genetikailag meghatározott vagy kondicionált, és az újszülöttek 5-8% -át érinti M. Covic et al. Nagy változatossággal rendelkeznek, és szinte minden orvosi szakterületen megtalálhatóak [4]. A leggyakoribb örökletes betegségek közé tartozik a cisztás fibrózis, Huntington-kór, hemofília, sarlósejtes betegség, Duchenne-féle izomdisztrófia, Marfan-szindróma vagy örökletes Leber optikai neuropátia.

Prenatális genetikai tesztelés

Ezekkel az elődöktől átvitt mutációkkal járó betegségek mellett a genetikai hozomány szempontjából érdekes terület a multifaktoriális és a plurigén betegségek. Noha bizonyos környezeti tényezők befolyásolják őket, amelyek "kiváltják, felgyorsítják vagy súlyosbítják a kóros folyamatot", mégis vannak genetikai összetevőik, amelyeket nem lehet elhanyagolni. Ez a terület magában foglalja a gyakori felnőttkori betegségeket, például a szívbetegségeket, a cukorbetegséget, néhány rákot, a magas vérnyomást, az asztmát, az elhízást, de a degeneratív betegségeket is, mint például az Alzheimer- vagy a Parkinson-kór, néhány pszichózis stb. [4].

Másrészről, a prenatális genetikai tesztek, hasonlóan a többi prenatális szűrési módszerhez, rendkívül fontosak az embrió vagy a magzat egészségének felmérése szempontjából, különösen a veszélyeztetett csoportok (35 év feletti terhes nők, terhes nők) esetében genetikai mutációk hordozói vagy genetikai mutációkkal rendelkező családtagok, terhes nők, akiknél a terhesség alatt végzett egyéb vizsgálatok rámutattak az embrió lehetséges genetikai rendellenességeire stb.). A prenatális genetikai tesztelés, amely ma már szintén előnyös a nem invazív módszerekből, segít a súlyos rendellenességek felderítésében, és lehetővé teszi a jövőbeli szülők számára, hogy megalapozott döntéseket hozzanak.

Alapvető jelzések

Jelenleg a genetikai tesztelés fő indikációi között szerepel: egy tüneti beteg genetikai rendellenességének ismert vagy feltételezett diagnózisának megerősítése vagy cáfolása (genetikai diagnosztikai tesztek); tünetmentes embereknél az egész életen át tartó betegség kialakulásának kockázatának meghatározása (prediktív vagy preszimptomatikus genetikai tesztek); az autoszomális vagy recesszív mutációk hordozóinak azonosítása, akiknél fennáll a veszélye annak, hogy genetikai rendellenességben szenvedő gyermekeik születnek (hordozó vagy hordozó genetikai teszt); a magzat vagy az embrió egészségi állapotának értékelése (prenatális genetikai tesztek és tesztek az implantáció előtti genetikai diagnózis érdekében) a különféle betegségeket (pl. fenilketonuria vagy veleszületett hypothyreosis) kiváltó genetikai mutációk azonosítása közvetlenül a születés után a tünetek megjelenése vagy súlyosbodásuk előtt (újszülöttek genetikai szűrése) [5].

A genetikai tesztek külön kategóriája a farmakogenetikai és farmakogenomikai vizsgálatok. Ők irányítják az egyes betegek kezelésének megválasztását azáltal, hogy meghatározzák genetikai variációikat, amelyek befolyásolják bizonyos gyógyszerekre adott válaszukat és bizonyos dózisok toleranciáját. Más szavakkal, lehetővé válik a gyógyszerek testreszabása, két fő előnnyel: a gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatások kockázatának előrejelzése és farmakogenetikai profilok kialakítása a gyógyszer dózisának beállítása a maximális hatékonyság elérése érdekében [4].

Noha nem foglalkoznak orvosi kérdésekkel, a jogi célú genetikai tesztek különös jelentőséggel bírnak, és az egyik legkeresettebb. Az ilyen teszteket nem a betegség állapotához kapcsolódó génmutációk kimutatására használják, hanem segítenek meghatározó helyzetben lévő személyek (bűncselekmény vagy katasztrófa áldozatai, bűncselekmények gyanúsítottjai, olyan személyek azonosításában, akik számára rokonságot kell létesíteni másokkal) személyek (pl. apasági tesztek) [5].

Nutrigenomikai és nutrigenomikai tesztek

Az újabb áramlatok szerint az egyéni genetikai profil befolyásolná a test reakcióját az étrendben található különféle tápanyagokra, ezt a szempontot a táplálkozási módszerek tanulmányozták. Ugyanakkor a táplálékban található bioaktív komponensek gén expresszióra gyakorolt hatását a nutrigenomika elemzi. A táplálkozási epigenomika mellett (amelynek célja az epigenetikai változások elemzése a táplálkozás összefüggésében) a két új tudományág alkotja a táplálkozási genomikát [6]. E tudományágak alakításával teszteket terveztek egy személyre szabott étrenddel rendelkező személy genetikai profiljának és a genetikai sajátosságoknak megfelelő életmóddal való összefüggéshez. Az ilyen teszteket különösen azok számára fejlesztették ki, akiknek élelmiszer-intoleranciája van, de túlsúlyosak számára is.

Az Egyesült Államok Táplálkozási és Dietetikai Akadémiája azonban néhány évvel ezelőtt rámutatott, hogy a táplálkozási tanácsadáshoz a táplálkozási tanácsokat körültekintően kell alkalmazni. Ez a megközelítés a rutin gyakorlatban korai lehet. "A dietetikus táplálkozási szakembereknek alapvető genetikai ismeretekre van szükségük, amely a táplálkozási genomika megértésének alapja, és ezekhez a készségekhez magas szintű ismeretekre és készségekre van szükség" - mondta az intézmény.

Genetikai vizsgálatok a rák megelőzésében és kezelésében

A genetikai tesztek szövetségessé váltak a rák elleni küzdelemben is, egyrészt prediktív tesztek révén, másrészt pedig a kifejezetten tumorsejteket célzó terápiák kiválasztásában és fejlesztésében nyújtott támogatás révén.

Még ha ez a betegség nem is pusztán genetikai eredetű, a genetikai tesztek hasznos információkat nyújthatnak arról, hogy az ember egész életében megnövekszik-e az örökletes vagy családi rák kialakulásának kockázata. Az örökletes rák kiváltásában a legismertebb gének a BRCA1 és a BRCA2, amelyek mutációi 70 éves korig körülbelül 60-80% -os rizikót okoznak az emlőrák kialakulásában [4]. Az ilyen mutáció hordozói fokozottan veszélyeztetettek más rákos megbetegedéseket: petefészek, prosztata, hasnyálmirigy.

Az ilyen szindrómákért felelős másik gén az APC, a családi adenomatózus polipózistól kezdve, amely hajlamosít a vastagbélrákokra, de más rosszindulatú daganatokra is, például a nyombél- és gyomortumorokra, a szájüreg daganataira, az oszteómákra és a desmoid tumorokra, a medulloblastomákra és a glioblastomákra stb. A Lynch-szindrómára specifikus MSH2, MLH1, MSH6, PMS2, EPCAM gének származnak a vastagbélrák leggyakoribb genetikai hajlamából. A Lynch-szindróma mutációi a kolorektális rák esetében 80% -os kockázatot jelentenek 70 éves korig és 60% a méhnyálkahártya-rák kockázatát nőknél, ugyanakkor hajlamosak más rákos megbetegedések kialakulására is: gyomor, petefészek, vékonybél, epeutak, vizelet stb [4].

Egyes szindrómákban a genetikai teszt kulcsfontosságú szerepet játszik a rosszindulatú daganatok korai felismerésében és a betegség optimális kezelésében. Ezenkívül innovatív genetikai tesztek, például a rákos sejtek DNS-jének kimutatása a vérben (úgynevezett folyékony biopszia) kiegészítik a neoplazmák korai diagnózisát.

Az onkogenezis mechanizmusainak megértése

Ezzel párhuzamosan a genetika egyre inkább hozzájárul az onkogenezis mechanizmusainak megértéséhez és a célzott kezelések kidolgozásához. Az ezen a területen elért eredmények olyan tesztek megtervezéséhez vezettek, amelyek kimutatják bizonyos szilárd daganatokkal kapcsolatos mutációkat vagy biomarkereket. A beteg ráktípusának genetikai profiljának azonosítása irányítja a számára legmegfelelőbb terápia kiválasztását. Az azonosított mutáció egy meglévő terápiához vagy egy olyan gyógyszerrel végzett klinikai vizsgálathoz irányíthatja a kezelést, amely potenciálisan képes kezelni az ilyen típusú rákot. Az ilyen vizsgálatokat, különösen az előrehaladott rákos megbetegedések esetében, elkezdték beépíteni a speciális nemzeti programokba. Másrészről, ritka rákos megbetegedések esetén, specifikus kezelés nélkül, hajlamosak a genomszekvenálást gyakorolni, ami más mutatókra már jóváhagyott terápiának megfelelő mutációkat jelezhet.

"Otthoni" genetikai tesztelés

2010-ben a társaság bejelentése a genetikai tesztkészletek amerikai drogériákban történő terjesztéséről számos előnyt és hátrányt vonzott. Ezek olyan tesztek voltak, amelyeket bárki használhat a saját otthonában, annak érdekében, hogy tesztet nyerjen bizonyos betegségek, például az Alzheimer-kór, a cukorbetegség, az emlőrák és más főbb betegségek genetikai hajlamának meghatározására. Az otthon összegyűjtött DNS-mintát ezután elküldték a vállalatnak elemzésre és az eredmények értelmezésére. Az ilyen, nagy népszerűségnek örvendő készleteket azóta a "Közvetlen fogyasztó (DTC) genetikai tesztjei" kategóriába sorolták. Ennek a rekreációs genetikának a hátránya a hiányos és gyakran félrevezető eredmények, ellentétben a szokásos körülmények között végzett tesztekkel.

A Gray Genetics genetikai tanácsadó cég szerint bár az otthoni genetikai teszt vonzó, viszonylag olcsó és akár pozitív életmódbeli változásokhoz is vezethet, ez nem tekinthető diagnosztikai vizsgálatnak, és nem használható fel orvosi döntések meghozatalára. "Gyakran meglehetősen korlátozott a genetikai tesztelés, amelyet az otthoni genetikai tesztet kínáló cégek végeznek, ami hozzáférhetőségük alapja" - mondják a Gray Genetics szakemberei.

A genetikai tesztelés innovatív módszerei

A genetikai tesztelési technikák jelentősen fejlődtek az elmúlt évtizedekben, így az egyetlen gén elemzésétől a több gént, az exomot (a genom kódoló szekvenciáit) vagy a teljes emberi genomot elemző komplex tesztekig [8].

Az olyan technikák, mint a mikroszkóp vagy a szekvenálás, jelentősen megnövelik a genetikai anyag elemzésének képességét és a genetikai rendellenességek kimutatásának sebességét. Jelenleg a molekuláris kariotípus mikroarray platformját a kromoszóma-rendellenességek kimutatásának aranystandardjának tekintik [1]. Ez lehetővé teszi még nagyon kromoszóma-egyensúlyhiányok azonosítását is. A teljes exóm szekvenálás (WES) és a teljes genom szekvencia (WGS) messze a legígéretesebb módszer a genetikai vizsgálatra. A WES relevanciáját az adja, hogy az exom a genom azon komponensét képviseli, amely a legszuggesztívebb mutációkkal rendelkezik, amelyek klinikai fenotípusokat adnak [7]. A WES-sel ellentétben, amely lehetővé teszi az emberi genom csupán 1-1,5% -ának elemzését, a WGS áttekintést nyújt a teljes genomról, sok esetben növelve a diagnózis valószínűségét.

A genetikai konzultáció szerepe

Céljuk elérése érdekében a genetikai tesztelést a genetikai konzultáció és a genetikai tanácsadás összefüggésében kell megválasztani és értelmezni. Covic és munkatársai szerint a genetikai konzultáció speciális és összetett orvosi cselekedet. Genetikai vizsgálatok javasoltak, adott esetben, a beteg személyes és családi kórtörténetétől, fizikai és klinikai vizsgálattól, paraklinikai vizsgálatoktól stb. Végül "a genetikai tanácsadás feladata, hogy tájékoztassa a beteget a betegség következményeiről, annak előfordulásának vagy továbbterjedésének valószínűségéről a családban, valamint a megelőzésének vagy enyhítésének módjairól" [4].

korlátozások

A genetika és a genomika látványos evolúciója ellenére napjainkban is sok kihívás marad, beleértve a technikai, értelmezési és etikai kérdéseket is. Egyes mutációk azonosítatlanok maradnak, vagy nehezen dekódolhatók. Vannak olyan helyzetek, amikor a beteg tünetei egy adott szindrómára utalnak, a genetikai teszt negatív. Ennek az ellentmondásos eredménynek több oka lehet, és a negatív teszt nem feltétlenül zárja ki a genetikai betegséget [1].

További korlátozás az úgynevezett SUV (ismeretlen jelentőségű variánsok), azaz tisztázatlan kóros jelentőségű genetikai variációk. "A terepjárók rendkívül frusztrálóak az orvosok és a betegek számára egyaránt, mivel nem segítenek a betegség diagnosztizálásában vagy kezelésében, de tisztázás nélkül óriási szorongást és utólagos teszteket okozhatnak" - magyarázza Krause.

Másrészt a genetikai állapot diagnózisának megerősítése nem garantálja a kezelés javítását. Viszont a prediktív vagy preszimptomatikus tesztek nem nyújtanak bizonyosságot a betegség jövőbeli fejlődésével vagy annak súlyosságával kapcsolatban.

Ezek a bizonytalanságok és korlátozások jelentős érzelmi következményekkel járhatnak azoknál a betegeknél, akik több választ szeretnének kapni. Így míg egyes betegeknél a genetikai tesztek eredménye a béke vagy a remény érzetét kelti, a másik részükben félelem, szorongás, bűntudat, düh, diszkrimináció stb. Ezért a genetikai tesztelési folyamat minden szakaszában kulcsfontosságú a betegek pszichológiai támogatása [4].

Perspektívák

A genetikai vizsgálatok 2014 és 2017 közötti fejlődésének elemzésében Phillips et. körülbelül 75 000, a piacon elérhető tesztet azonosított, amelyek között túlsúlyban voltak a prenatális tesztek (a genetikai tesztekre szánt összegek 33–43% -a között) és az örökletes rák kockázatának kimutatására szolgáló tesztek (körülbelül 30% -os részesedéssel). A rendelkezésre álló tesztek száma és az erre a célra fordított pénz aránya egyaránt felgyorsult növekedést és az emberek különös érdeklődését jelzi a genetikai vizsgálatok iránt.

Ezen a látványos evolúción túl azonban legalább két szempont továbbra is elsődleges fontosságú, nevezetesen: a megfelelő vizsgálatok megválasztása az egyes betegek számára és az általuk nyújtott információk optimális értelmezése. A tesztek kiválasztásának meg kell felelnie a beteg igényeinek, nem lehet a szükségesnél magasabb bonyolultságú, és lehetővé kell tennie az eredmények optimalizálását, csökkentve a beteg által nehezen értelmezhető vagy kéretlen információkat [1]. Az eredmények értelmezésével kapcsolatban Krause értékeli, hogy jelenleg olyan szakaszban vagyunk, hogy a technológiai képességek meghaladják ismereteinket és értelmezési lehetőségeinket.

A genetikai és genomikai tesztek az elkövetkező években továbbra is hozzájárulnak a precíziós orvoslás fejlesztéséhez, feltéve, hogy nő a genetikai betegségek megértésének mértéke, valamint a genetikusok képesek kezelni és értelmezni a megszerzett adatokat.